在生物创新药的研发与投资领域，创新药物的研发和审评是以临床价值为导向的。在当前生物创新药行业处在高速增长的发展窗口期，创新生物药企的内在价值，则需要可靠的研发成果来印证。
作为AACR(美国癌症研究协会)、ASCO(美国肿瘤学会)等国际顶级肿瘤学术盛会的常客，创新药头部企业亚盛医药-B(06855)再度携五个原创新药的六项最新临床前进展参加AACR大会，向国际学界展现自身的全球创新研发成绩。
智通财经APP了解到，4月14日，亚盛医药-B(06855)宣布，公司在刚刚举行的2022年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了六项最新临床前研究结果，包括细胞凋亡管线重要品种Bcl-2抑制剂lisaftoclax(APG-2575)、MDM2-p53 抑制剂alrizomadlin(APG-115)，FAK抑制剂APG-2449，EED抑制剂APG-5918，KRAS抑制剂APG-1842五个在研品种。
(资料图)
AACR年会是全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新的各个方面，是全球肿瘤研究的焦点，将汇集肿瘤领域的最前沿的研究成果。
亚盛医药首席医学官翟一帆表示：“在今年的AACR年会上，我们展示了以解决患者未满足的临床需求导向下的进一步探索，为公司多个重要品种与其他靶点、其他机理药物的联合治疗提供了充分的科学支持。特别可圈可点的是，我们的MDM2-p53 抑制剂APG-115 共有三项研究获得展示，在呈现多种治疗潜力的同时，还有望进一步揭示新的作用机制;EED抑制剂APG-5918同样呈现较大的开发潜力等。我们将继续推进相关更深入的临床研究，早日造福患者。”
亚盛医药在本届AACR年会上展示了以下壁报信息：
Co-targeting MDM2-p53 and BCL-2 apoptosis pathways overcomes resistance conferred by acquired BCL-2 gene mutations in preclinical models
双重靶向MDM2-p53和BCL-2细胞凋亡通路可克服临床前模型中获得性BCL-2基因突变导致的耐药
摘要编号：3964
研究背景：
BCL-2抑制剂venetoclax在慢性淋巴细胞白血病患者中具有显著疗效，但它的临床效益受到获得性BCL-2基因突变带来的耐药性限制。在获得性突变中，BH3结合基序邻近的突变(如G101V、D103E和V156D)对BCL-2与BH3-only促死亡蛋白和BH3模拟物(如venetoclax)的结合影响最大。因此，为这一尚未满足的临床需求寻求新的治疗手段是非常重要的。
结论：
该研究表明， APG-2575(lisaftoclax)联合APG-115(alrizomadlin)可协同抑制携带BCL-2突变的RS4:11细胞的增殖及其在活体异种移植瘤模型中的生长。联合靶向BCL-2和MDM2-p53细胞凋亡通路为克服由BCL-2突变所导致的获得性耐药性提供了一种有效的全新策略。
Inhibition of MDM2-p53 interaction by alrizomadlin (APG-115) induces pyroptotic cell death in gasdermin E (GSDME)-expressing cancer cells
Alrizomadlin (APG-115) 对于MDM2-p53相互作用的抑制可诱导gasdermin E (GSDME) 阳性癌细胞的焦亡性细胞死亡
摘要编号：2998
研究背景：
MDM2-p53抑制剂APG-115(alrizomadlin)是一种可诱导tp53野生型癌细胞凋亡的在研药物(Aguilar et al, J Med Chem 2017)。更多证据表明，APG-115激活p53也能促进肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫(Fang et al, JITC 2019; Zhou et al, Nat Immunol 2021)，但这些过程之间的关系尚未被完全了解。焦亡指的是炎性程序性细胞死亡。这一过程的核心是gasdermin家族蛋白，它可以在细胞膜上形成孔隙，导致免疫刺激物的裂解和释放。在表达这些蛋白的细胞中，GSDME可以被caspase-3切割，将非炎性细胞凋亡转化为焦亡(Zhang et al .，Nature 2020)。在这种情况下，caspase-3/GSDME代表了凋亡和焦亡之间的切换。鉴于大蒜素主要通过激活caspase-3来激发其凋亡活性，我们假设MDM2-p53抑制剂也可能通过裂解caspase来诱导GSDME阳性癌细胞的凋亡。
结论：
该研究表明，除细胞凋亡外，MDM2-p53抑制剂APG-115诱导caspase介导的GSDME阳性癌细胞焦亡。本研究首次揭示了APG-115在表达GSDME的癌细胞中能诱导细胞凋亡和焦亡。GSDME依赖性焦亡是APG-115除抗肿瘤免疫外的一种未被认识的作用机制，这对MDM2-p53抑制剂临床研究具有潜在的重要意义。
MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) stabilizes p53 and synergizes with proteasome inhibitors in multiple myeloma
MDM2抑制剂alrizomadlin (APG-115)可稳定多发性骨髓瘤中的p53并与蛋白酶体抑制剂产生协同作用
摘要编号：5439
研究背景：
在美国，多发性骨髓瘤(MM)约占所有肿瘤的2%和所有血液恶性肿瘤的18%。新开发的治疗方法(如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体)显著改善了治疗结果，但MM不可避免地复发，被认为是不可治愈的。基因组分析显示，TP53编码肿瘤抑制蛋白p53在MM患者中很少发生突变，这些患者中约有82%为TP53野生型。MDM2是一种可通过蛋白酶体降解抑制p53的E3泛素连接酶。蛋白酶体抑制剂可能有助于稳定p53并与MDM2抑制剂发挥协同作用。因此，可激活p53的MDM2抑制剂可能是治疗MM的一种有吸引力的药物。APG-115是一款作用于p53/MDM2相互作用的在研新型小分子药物，目前正在接受用于治疗实体瘤和血液肿瘤的临床开发。本研究旨在评估APG-115是否能增强蛋白酶体抑制剂在MM中的抗肿瘤作用。
结论：
该研究表明，MDM2抑制剂APG-115与蛋白酶体抑制剂联合应用对TP53野生型的MM具有协同抗肿瘤作用，这些数据为在难治性MM患者中进一步评估该新型药物的临床研究提供了证据支持。
FAK inhibitor APG-2449 and CDK4/6 inhibitor palbociclib synergistically suppress mesothelioma tumor growth via autophagy induction
FAK抑制剂APG-2449与CDK4/6抑制剂palbociclib通过诱导自噬达到对间皮瘤生长的协同抑制
摘要编号：2563
研究背景：
恶性间皮瘤是一种罕见且高度致命的恶性肿瘤，其5年生存率低于10%。其中最常见的基因组异常是周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B (CDKN2A/B)和神经纤维蛋白2 (NF2)的变异。研究表明，缺乏CDKN2A/B或NF2表达的间皮瘤细胞对CDK4/6或局灶性黏附激酶(FAK)抑制敏感。在本研究中，APG-2449作为一种临床阶段的FAK/ALK/ROS1多激酶抑制剂，与CDK4/6抑制剂palbociclib联合使用表现出抗肿瘤活性。
结论：
该研究表明，APG-2449联合palbociclib可通过诱导自噬和增强细胞衰老的方式协同抑制间皮瘤的肿瘤生长。临床前研究显示，APG-2449联合CDK4/6抑制剂可能对于间皮瘤具有治疗潜力，也为相关临床试验的设计提供理论依据。
Preclinical development of embryonic ectoderm development (EED) inhibitor APG-5918/EEDi-5273 for cancer therapy
抗肿瘤药物EED抑制剂APG-5918/EEDi-5273的临床前研究
摘要编号：3939
研究背景：
PRC2是一种多蛋白复合物，可催化组蛋白H3在赖氨酸27位点的甲基化(H3K27me3)。该复合物由Zeste基因增强子人类同源物2 (EZH2)、胚胎外胚层发育蛋白(EED)和Zeste 12同源物1抑制因子2 (SUZ12)等核心亚单位组成。PRC2的功能失调与多种癌症的出现有关。使用EZH2抑制剂他泽司他抑制PRC2功能已被证明是一种成功的癌症治疗策略。尽管如此，EZH2的二次突变可产生获得性耐药，且其同源物EZH1也具有甲基转移酶活性，以上原因一定程度上导致EZH2抑制剂活性受限。由于EED与H3K27me3结合是激活EZH2甲基转移酶活性的先决条件，变构靶向EED是抑制PRC2的一种新方法。已有研究发文报道，APG-5918/EEDi-5273是一种新型的、具有生物活性的、强效的EED抑制剂。在本研究中，我们对APG-5918这一潜在的肿瘤治疗药物进行了进一步临床前研究。
结论：
APG-5918的临床前表征结果表明其具有强效的EED蛋白结合活性、体外抗增殖活性和体内抗肿瘤活性。APG-5918在体外和体内均表现出明确的靶点结合作用和靶点相关的抗肿瘤活性。APG-5918在KARPAS-422异种移植瘤小鼠中显示出很强的PD/PK相关性。较MAK683这款正处于临床开发阶段的EED抑制剂，APG-5918显示了相当或更优的生物化学特性以及体外和体内活性。总之，我们的研究结果表明，APG-5918在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值，值得进一步的临床研究。
Development of covalent KRASG12C inhibitor APG-1842 for the treatment of solid tumors
KRASG12C共价抑制剂APG-1842用于治疗实体瘤的临床前开发
摘要编号：2664
研究背景：
KRAS基因在人类癌症中经常发生突变。KRASG12C突变的发生率在非小细胞肺癌(NSCLC)大约为13%，在结直肠癌和其他实体肿瘤中约为1 - 3%。KRASG12C小分子抑制剂AMG510和MRTX849已经成为KRASG12C突变实体肿瘤的治疗选择。本研究报道了APG-1842作为一个强效、高选择性的KRASG12C共价抑制剂，可有效阻断KRAS信号传导通路，并在KRASG12C突变的细胞和小鼠肿瘤模型中显示出高效的抗肿瘤活性。
结论：
本研究结果表明，APG-1842是一个强效且具有高生物利用度和高选择性的KRASG12C抑制剂。同时我们的数据也为APG-1842进一步应用于针对KRASG12C突变实体瘤患者的临床研究提供了有力的临床前证据。
