21世纪经济报道记者 武瑛港 实习生 马瑜欣 海南博鳌 报道“医生想要什么样的创新药,药物研发的初心是什么,我们该如何看待一个药物?只是在科学探索中发现一个新东西吗?其实医生对药物的需求和科学探索不太一样,首先要经过大量病例发现有些疾病治不了或很难治,存在临床需求,进而推动医生进行科学研究。”近日,在2023年西普会·第六届医药创新生态大会上,中国科学技术大学生命科学与医学部党委书记、中国科学技术大学附属第一医院党委书记刘连新在发表演讲时表示。

刘连新强调,目前药企研发与医生对药品的需求之间,仍然存在一定差别,如果可以使两者更好地融合,这将为患者带来更多获益。


(资料图)

药企研发和患者需求仍有差距

据刘连新梳理和分析,从政策背景一定程度上可以看出国家从医疗角度对创新药的期许。2021年,CDE出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,要求以临床价值为导向,那么这一价值如何衡量?从不同角度看,价值其实有所区别,例如某种罕见病药,虽然全世界可能只有5000人使用,但对患者个人是最有临床价值的。

2022年,CDE出台了《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则(试行)》,2023年7月,CDE连发三份指导原则,均强调以患者为中心,过去的文件强调以临床价值或者临床需求为导向,现在国家开始更加关注以患者为中心。

刘连新表示,基础医学和生物学是两个学科,互相交融但并不相同,然而现在做药品研发的科学家中,恰恰大多数都是生物学背景,而非医学背景。“这就要考虑哪些药品真正是临床需要的,不能只是找到一个发病机制,提出治疗靶点,然后就开始研发药物,经过筛选验证、临床前研究、临床试验进而上市,但药物上市的目的是什么?那就是真正有助于疾病治疗,有助于患者疾病恢复。”

“这是一个闭环,只有完成闭环才能成为非常好的药品,这也是药物研发的初心,我们需要药品从患者需求中来,最终也能反馈到患者治疗中,这才是我们所讲的医学的本源,才是医生对药品研发的期许。虽然在研发上市过程中大多数药都失败了,因为疾病的发生机制非常复杂。”刘连新指出。

对于医生的具体需求,刘连新举例称,2008年以前,几乎没有可以用于治疗肝癌的药物,肝癌患者都有肝硬化,给治疗带来困难,但是后来出现了索拉非尼以及更往后的二线治疗等药物,都为患者和医生带来了希望,虽然ORR缓解率仍然有限。“所以如何在研究中发现驱动基因,在治疗中找到真正有效的药物,这才是医生最需要的。”

在国内肿瘤领域,有待攻克的难题还有很多,据刘连新梳理,从中国、美国和日本抗肿瘤药物研究来看,我国肿瘤治疗仍有明显差距。例如前列腺癌,美国和日本的五年生存率分别可以达到99%和100%,但中国只是超过60%;以及肝癌,中国五年生存率大约12.1%~14.2%,而日本是64%——同样是亚洲人、黄种人。“以中国目前的医疗体系,如果在癌症筛查上没有更大进步,五年生存率的提高可能会很难。”

然而国内创新药的发展现状似乎并不乐观,靶点拥挤是当前重要问题。

根据刘连新提供的数据,从全世界来看,美国覆盖的药物靶点4282个,中国在研的管线3000多个,但覆盖的靶点是786个,集中度比美国更高,说明许多赛道太拥挤,同一靶点的竞争非常激烈。

“药物研发需要医疗机构承接临床试验,但可能某一靶点根本没有足够的病人,其实再多的病人也做不了同一靶点的那么多药,哪怕是me-better。现在最怕有人来找我们说要做HER2、Trop2以及Claudin 18.2等靶点,每个人都说药很好,看了前期数据确实很好,但是会不会在申报的路上就死掉了呢?”刘连新指出。

回归患者,探索新靶点

那么药企研发该如何真正回归以患者为中心、推出医生需要的药物?

刘连新表示,选择靶点是重要问题,尤其是还有很多公司尚未进入赛道的时候,那么是否有新的靶点可以探索,如何探索出中国患者自己的靶点?

据刘连新分析,其实非肿瘤领域也有很多机会,现在全球心血管疾病负担很重,心血管疾病也是中国非常靠前的十大死因之一,但与国外不同的是,中国没有真正属于自己研发的降脂药物。

据了解,他汀类药物目前仍然是临床上首选的基础降脂药物。随着临床研究证据的充实,进一步确定新型降脂疗法改善心血管事件结局的功能,患者可能会迎来更多治疗选择,而且目前大量靶向新途径和致病性脂蛋白的治疗措施正在蓬勃发展。

《中国医学论坛报·循环周刊》梳理发现,随着人类遗传学研究的进步以及生物制剂和RNA靶向药物技术的发展,一些新型降脂治疗靶点已经被发现,如脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素样蛋白3和4(ANGPTL 3和4)、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷柠檬酸裂合酶(ACL)等。

刘连新进一步表示,糖尿病则是更具前景的赛道,对于糖尿病合并视网膜病变患者,当下缺少治疗药物,目前有数家公司都在推进,已经有药物进入临床前阶段,但大部分药物都失败了,如果国内可以成功,这将是更大的市场,而且在加速老龄化趋势下,这一药品可能比肿瘤药的前景更广阔。

“罕见病更是有很多机会,无论药品上市还是税收都有很好的政策,而国内药企对罕见病研究较少的原因,可能就是出于价值考虑——到底是以患者为导向,还是临床需求为导向。“但其实部分罕见病药物需求很大,患者也能用得起,可以产生经济效应。”刘连新指出。

例如发病率约1/20万的罕见病淋巴管肌瘤病(LAM),随着医学技术的进步,近年来的研究已经证实,通过外周血血管内皮生长因子D(VEGF-D)浓度检测建立诊断,能有效避免大部分LAM病患者的肺活检或肾切除。近年还有研究表明,西罗莫司可以通过阻断mTOR下游激酶的活化,发挥特异的mTOR靶点抑制作用,因此被认为对LAM治疗有效。

据了解,中国科大附一院在安徽率先开设呼吸罕见病门诊,同时联合多个学科开展呼吸罕见病多学科门诊服务(MDT),现已确诊LAM病30余例以及BHD综合征等罕见病近百例。

除了从赛道角度分析,对于药物研发问题,刘连新指出,在一个通路上,药物研发的进步可能是逐渐的,而非一蹴而就,那么如何探索推动持续进步、如何找到更好的药物来替代,这也是行业各方需要持续关注的。

“以小分子CDK抑制剂为例,这类药品最早用于血液系统疾病,CDK4和CDK6抑制剂一起用,但发现CDK6对患者副作用大,就单独筛选出CDK4的抑制剂,之后又发现会与白介素产生更多的副作用,就又找到CDK2抑制剂。”刘连新表示。

“其实创新药品的研发,患者需求才是真正的内驱力,要以患者为核心,才能有所突破。另外,中国的创新药要想真正走出去,还是要加强基础研究,提高转化水平,由我们自己找到的驱动基因去发现靶点和推进临床试验,不能再做me-better或者me-too了,就像任何一个药企都只是以上市为目标,而不是以上市为终点。”刘连新强调。

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